SLCO1B1 変異体とアンジオテンシン変換酵素阻害剤 (エナラプリル)

Rapporti scientifici Volume 5,

Scientific Reports volume 5、記事番号: 17253 (2015) この記事を引用

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臨床観察によると、アンジオテンシン変換酵素阻害剤を服用している中国人の咳の発生率は、他の人種グループよりもはるかに高いことが示唆されています。エナラプリルの最も一般的な副作用は咳です。我々は、エナラプリル薬物動態における個体間変動の重要な決定因子であると以前に報告されているSLCO1B1遺伝子多型が、エナラプリル誘発性咳嗽に関連しているかどうかを調査する。マレイン酸エナラプリル 10 mg を服用している本態性高血圧患者 450 人のコホートは、機能的 SLCO1B1 バリアント、388A > G (Asn130Asp、rs2306283) および 521T > C (Val174Ala、rs4149056) について遺伝子型特定されました。主要評価項目は咳で、参加者がエナラプリル治療中に原因が特定できない咳や呼吸器症状に悩まされたときに記録された。 SLCO1B1 521C 対立遺伝子は、エナラプリル誘発性咳嗽の 2 倍の相対リスクを与え (95% 信頼区間 [CI] = 1.34 ～ 3.04、P = 6.2 × 10-4)、ハプロタイプ分析により、咳嗽の相対リスクが 6.94 倍であることが示唆されました ( SLCO1B1*15/*15 キャリアでは 95% CI = 1.30 ～ 37.07、P = 0.020)。さらに、遺伝子量の影響についての強力な証拠があった（521C対立遺伝子のコピーが0、1、または2コピーある人の咳を伴う割合：28.2％、42.5％、および71.4％、傾向P = 6.6 × 10−4）。私たちの研究は、SLCO1B1変異体がエナラプリル誘発性咳嗽のリスク増加と強く関連していることを初めて浮き彫りにした。この発見は、エナラプリル治療のための薬理遺伝学的マーカーを提供するのに役立つであろう。

高血圧はプライマリケアで見られる最も一般的な疾患であり、適切に治療されないと脳卒中、心筋梗塞、腎不全を引き起こし、さらには死に至ることもあります1。高血圧の管理は、高血圧に対する意識を高め、治療を改善することによって改善できます2。エナラプリルは、原発性高血圧、心不全、左心室機能不全、慢性腎不全の治療に使用されるアンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤です。薬理遺伝学は、個別化医療または精密医療の重要な要素として、薬の有効性を改善し、副作用を防ぐために、薬の反応を決定する遺伝子変異を調査します3,4。高血圧治療の効率と安全性に関する多数の一般的な遺伝子多型が、薬理遺伝学または薬理ゲノミクスのアプローチによって同定されています5、6、7、8、9、10。

ACE阻害剤の一般的な副作用には、咳、血清クレアチニンの増加、頭痛、めまい、皮膚の発疹などが含まれます。咳はACE阻害剤の最も一般的な副作用であり、薬の初回投与後数時間以内に発生する可能性があります11、12。報告されているACE阻害剤を処方された患者における咳嗽の発生率は、5％（西洋人）から50％以上（中国人）までの範囲に及びます。咳の発生率の違いに寄与する多くの要因には、サンプルサイズ、追跡期間、登録された患者のコホート、さまざまなACE阻害剤が含まれます13、14、15。人種の違いは、ACE阻害剤誘発性咳嗽の発生に影響を与えます。白人に比べて中国人では咳の発生率が高いことが報告されています16,17。現在までに、さまざまな研究で候補遺伝子多型とACE阻害剤誘発性咳嗽との関連が調査されているが、ACE阻害剤誘発性咳嗽を強く引き起こす遺伝子は確認されていない18、19、20、21。 ACE阻害剤誘発性咳嗽の遺伝的根拠はまだ解明されていない。

溶質キャリア有機アニオントランスポーターファミリーメンバー 1B1 (SLCO1B1) 遺伝子は、ナトリウム非依存性胆汁酸トランスポーター、有機アニオントランスポータータンパク質 (OATP1B1) をコードします。 OATP1B1 は肝細胞の側底膜で特異的に発現し、スタチン 22,23,24、抗糖尿病薬 (レパグリニドおよびナテグリニド) 25,26、アンジオテンシン II 受容体拮抗薬 (バルサルタンおよびオルメサルタン) 27,28 を含む多くの薬剤の肝クリアランスに関与します。およびACE阻害剤（エナラプリルおよびテモカプリル）29。 SLCO1B1 遺伝子では、マイナー対立遺伝子頻度が 5% を超える合計 190 個の一般的な一塩基多型 (SNP) が同定されています 30。これらのうち、一般的に存在する 2 つの非同義 SNP (521T > C、Val174Ala、rs4149056 および 388A > G、Asn130Asp、rs2306283) は、OATP1B1 基質の薬物動態 (PK) および薬力学 (PD) の変化を引き起こすことが示されています。私たちの以前の研究23、25。さらに、最近の研究では、SLCO1B1 遺伝子変異が中国人男性集団におけるエナラプリルの PK の重要な決定因子であることが報告されました 31。しかし、SLCO1B1 の機能的変異と ACE 阻害剤誘発性の咳との関連に焦点を当てた研究はありません。

したがって、本研究では、輸送活動の機能に重要な影響を与えることが以前に報告されている2つの一般的なSLCO1B1遺伝子変異（521T>Cおよび388A>G）が、必須の咳の発生の薬理遺伝学的決定因子であるかどうかを調査することに着手した。中国でエナラプリルによる治療を受けた高血圧患者。

合計450人の被験者がACE阻害剤エナラプリルの投与を受けた。エナラプリル誘発性咳嗽は 144 人の患者で発生し、これらの被験者は咳嗽者 (144 人) と定義され、エナラプリル誘発性咳嗽のない他の被験者は対照 (306 人) として分類されました。コホート全体、およびエナラプリル誘発性咳嗽のあるグループとないグループの人口統計学的特徴と臨床的特徴を表 1 にまとめます。これらの特徴のうち、性別と喫煙状況は、エナラプリル誘発性咳嗽のあるグループとないグループの間で有意に異なり、女性被験者の割合は高かったが（P = 0.006）、咳をする人の喫煙被験者の割合は低かった（P = 0.038）。他の人口統計学的特徴および臨床的特徴については、2 つのグループ間に有意差は見つかりませんでした。

咳をする人およびコントロールにおける SLCO1B1 の 388A > G および 521T > C 多型の遺伝子型分布を表 2 に示します。参加者の 98.2% (388A > G) および 98.9% (521T > C) で 2 つの変異型の遺伝子型特定に成功しました。 2 つの SLCO1B1 SNP は両方とも Hardy-Weinberg 平衡に準拠していました (388A > G については P = 0.096、521T > C については P = 0.842)。

我々は、咳をする人と対照の間の521T > Cバリアントの対立遺伝子分布が統計的に異なることを発見しました（17.6％対9.6％、P = 6.2 × 10−4）。 TC/CC 遺伝子型の合計頻度は、対照よりも咳をする人の方が有意に高かった (31.7% 対 18.5%、P = 0.002)。さらに、SLCO1B1 遺伝子型とエナラプリル誘発性咳嗽のリスクとの関連を評価するためにロジスティック回帰が行われました。表 2 に示すように、TT 遺伝子型と比較して、TC 遺伝子型ではエナラプリル誘発性咳嗽のリスクが著しく増加しました (調整後 OR = 1.92、95% 信頼区間 (CI) = 1.19 ～ 3.09、P = 0.007)。遺伝子型により、エナラプリル誘発性咳嗽のリスクはほぼ 6 倍でした（粗 OR = 6.37、95%CI = 1.22 ～ 33.37、調整後 OR = 5.67、95%CI = 1.07 ～ 30.16）。対照的に、388A > G 多型とエナラプリル誘発性咳嗽のリスクとの間に有意な関連性は見つかりませんでした (P > 0.05)。 388A > G AA ホモ接合体を参照として使用した場合、AG、GG、および G 対立遺伝子保有者 (AG/GG) の調整後 OR (95% CI) は、0.67 (0.32 ～ 1.42)、0.65 (0.32 ～ 1.34)、および 0.66 でした。 (0.33–1.34)、それぞれ。エナラプリル誘発性咳嗽のリスクに対する性別の有意な影響が観察されたため、性別ごとに SLCO1B1 遺伝子型の関連性をさらに分析しました (表 3)。 SLCO1B1 388A > G 遺伝子型とエナラプリル誘発性咳嗽との関連性は、男女ともに有意ではないことが判明した。 SLCO1B1 521T > C 遺伝子型の男性患者では、SLCO1B1 521C 対立遺伝子保有者におけるエナラプリル誘発性咳嗽のリスクは、TT 遺伝子型保有者と比較して高く、わずかな有意差でした (OR = 2.06、95%CI = 0.92-4.62、P = 0.065）、一方、女性患者は依然として SLCO1B1 521T > C 遺伝子型分布と強く関連していました（OR = 2.04、95%CI = 1.16～3.60、P = 0.012）。

以前の研究では、SLCO1B1 521T > C 対立遺伝子とスタチン誘発性副作用との関連に遺伝子用量の影響があることが示されています 32。したがって、我々は、SLCO1B1 521T > C とエナラプリル誘発性咳嗽との同様の関連性を見つけようとした。現在の研究では、遺伝子量の影響に関する強力な証拠が実際に見つかりました。SLCO1B1 521T > C リスク対立遺伝子の数が増加するにつれて、咳をする人の割合が増加しました。 SLCO1B1 521C 対立遺伝子の非保有者 (n = 344)、1 つの 521C 対立遺伝子の保有者 (n = 94)、および 2 つの 521C 対立遺伝子の保有者 (n = 7) では、咳を伴う割合はそれぞれ 28.2%、42.5%、および 71.4% でした。 (傾向 P = 6.6 × 10−4) (図 1)。

エナラプリル誘発性咳嗽に対する遺伝子用量効果 (SLCO1B1 521T > C)。

X 軸には、3 つの SLCO1B1 521T > C 遺伝子型 (TT、TC、CC) が表示されます。 Y 軸には、エナラプリル誘発性咳嗽の発生率がパーセンテージ (%) として表示されます。 CI、信頼区間。または、オッズ比

連鎖不平衡分析では、2 つの SNP が強い連鎖不平衡にあり、我々の集団では SLCO1B1 388 A > G および 521 T > C の D-プライムが 0.999 (r2 = 0.049) であることが示されました。

我々の研究では、SLCO1B1*1a (388A および 521T)、SLCO1B1*1b (388G および T)、SLCO1B1*15 (388G および 521C) の 3 つのハプロタイプが観察されました。 SLCO1B1*5 (388A および 521C) ハプロタイプは観察されませんでした。これは、388A および 521C 対立遺伝子が完全な連鎖不平衡にあることを意味します。現在の集団における 3 つのハプロタイプ (*1b、*1a、および *15) の頻度は、それぞれ 61.4、26.3、および 12.3% でした。エナラプリル誘発性咳嗽群と対照群間のハプロタイプ分布を表 4 に示します。全体的なハプロタイプ頻度は、咳嗽者と対照群の間で統計的に異なりました (全体 P = 0.001)。 *1a、*1b、および *15 の頻度は、咳をする人では 27.8、54.6、および 17.6%、対照では 25.5、64.7、および 9.8% でした。共通リスクハプロタイプ *15 (388G および 521C) は、対照群 (9.8%) よりも咳をするグループ (17.6%) で顕著に高かった (p < 0.001)。一方、ハプロタイプ *1b (388G および 521T) の頻度は咳嗽群（54.6%）では、対照群（64.7%）よりも有意に低かった（P = 0.004）。ハプロタイプペア分析により、エナラプリル誘発性咳嗽のリスクは、*1b/*15、*1a/*15、または *15/*15 ハプロタイプペアを持つ患者では、参照遺伝子型 *1b/*1b を持つ患者よりも有意に高いことが示唆されました。 (OR = 1.94、95%CI = 1.08～3.51、P = 0.026; OR = 2.38、95%CI = 1.03～5.53、P = 0.040; OR = 6.94、95%CI = 1.30～37.07、P = 0.020、それぞれ）。ハプロタイプグループ分析により、*15 ハプロタイプ (*1b/*15、*1a/*15、*15/*15) を持つ被験者は、他のハプロタイプ (*1a/*) と比較して、エナラプリル誘発性咳嗽のリスクが有意に増加していることが示されました。 1b、*1a/*1a、*1b/*1b) (OR = 1.99、95%CI = 1.26–3.14、P = 0.003)。 SLCO1B1 ハプロタイプとエナラプリル誘発性咳嗽との関係に対する性別の影響をさらに調べました (表 4)。女性被験者では、共通リスクハプロタイプ *15 (388G および 521C) は、咳嗽群 (18.0%) で対照群 (9.5%) よりも有意に高かった (P = 0.004) ハプロタイプ *1b (388G および 521T) ）の頻度は、咳をする人（54.9％）では対照群（65.2％）よりも有意に低かった（P = 0.015）が、男性患者では顕著な差はなかった。さらに、*15 ハプロタイプ (*1b/*15、*1a/*15、*15/*15) を持つ女性被験者は、他のハプロタイプ (*1a/*1b) と比較して、エナラプリル誘発性咳嗽のリスクが有意に増加していました。、*1a/*1a、*1b/*1b) (OR = 2.00、95%CI = 1.14-3.53、P = 0.016)、一方、男性患者の所見はわずかに有意でした (OR = 2.04、95%CI = 0.92) -4.56、P = 0.078)。

我々の知る限り、これはACE阻害剤誘発性咳嗽の発生における輸送タンパク質OATP1B1の関与を論じた最初の研究である。この大規模な薬理遺伝学研究では、エナラプリル PK の観点から、SLCO1B1 の機能的遺伝的変異体 (521T > C; Val174Ala) が中国人におけるエナラプリル誘発性咳嗽のリスクを実質的に変化させるという説得力のある証拠を提供します。この結果は、CTヘテロ接合性およびCCホモ接合性保因者におけるエナラプリル誘発性咳嗽のリスクが、TT野生型保因者と比較してほぼ2倍および6倍高いことを示している。さらに、521T > C 多型と咳との関連性に関する遺伝子量の影響についての強力な証拠があります。ただし、388A > G SNP はエナラプリル誘発性咳嗽と有意な関連性はありません。ハプロタイプ分析の結果は、SLCO1B1 *15 (388G および 521C) ハプロタイプがエナラプリル誘発性咳嗽の危険因子である可能性を示唆しています。

SLCO1B1 521T > C 多型は一貫して機能的であるように見えましたが、輸送活性を増加させる、減少させる、または変化させない可能性がある 388A > G 変異体の in vitro 機能的効果に関する結果は矛盾していました 33。中国では、521T > C バリアントはエナラプリルの PK の重要な決定因子であると報告されましたが、388A > G 多型についてはエナラプリルの PK に対する有意な影響は見つかりませんでした 31。薬物動態効果と一致して、我々の発見は、SLCO1B1 521T > C 変異体のみがエナラプリル誘発性咳嗽と有意に関連していることを示した。

我々の研究では、2 つの SNP に基づいて、SLCO1B1*1a、SLCO1B1*1b、SLCO1B1*15 の 3 つのハプロタイプが構築されました。 SLCO1B1*15 ハプロタイプの機能的影響は十分に文書化されており、ピタバスタチン、イリノテカンなどのその基質の肝臓での取り込みの減少と血漿濃度の増加に関連しています 34,35 中国人参加者では、エナラプリルの血漿濃度に有意な差が見られました。エナラプリル (1 日 10 mg) を 1 回または複数回経口投与した後の *15 キャリアと *15 非キャリアの間。最も重要なことは、*15 保因者におけるエナラプリラトの蓄積率も、エナラプリル 10 mg/日を 7 日間投与した *15 非保因者よりも著しく高かった 31。これらの結果に従って、ハプロタイプ分析の我々の調査結果は、*1b/*15 または *1a/*15 ハプロタイプペアを持つ患者ではエナラプリル誘発性咳嗽のリスクが 2 倍高いことと、エナラプリル誘発性咳嗽のリスクが 2 倍高いことを示しました。 *15/*15 ハプロタイプペアを持つ患者では、参照ハプロタイプ *1b/*1b を持つ患者よりもほぼ 7 倍高くなります。 SLCO1B1 ハプロタイプの頻度は民族集団に依存しているようです 30、36、37。 SLCO1B1*15 ハプロタイプの頻度は、我々の現在の研究では 12.3% で、アジア人の頻度と同様ですが、白人 (2.4%) よりも高かった 36。したがって、SLCO1B1 ハプロタイプの頻度が異なることで、人種集団ごとにエナラプリル誘発性咳嗽の発生率が異なることが説明される可能性があります。

ACE阻害剤による咳嗽は数十年前に報告されていたが、副作用の正確なメカニズムはまだ不明である。 ACE阻害剤誘発性咳嗽のいくつかの臨床リスク特徴として、女性の性別、中国人の出身地、喫煙習慣などが特定されている12、16、17、21、38。臨床的特徴に関する我々の発見は、ACE阻害剤誘発性咳嗽のリスクに対する女性の性別と喫煙の十分に確立された影響と完全に一致している。この影響は、女性および非喫煙者における咳反射の感受性がより敏感であることに起因する可能性がある 39,40,41 が、正確なメカニズムは今後の研究でまだ解明されていない。以前のデータは、ACE 阻害剤によって誘発される咳がクラス効果であることを明らかに示唆していますが、ACE 阻害剤間の咳の発生は大きく異なります。エナラプリ誘発性咳嗽の発生率は、イミダプリル誘発性またはペリンドプリル誘発性咳嗽の発生率よりも比較的高い13,14。現在の薬理遺伝学的研究の強みの 1 つは、エナラプリル誘発性咳嗽に焦点を当てていることであり、これにより、さまざまな ACE 阻害剤誘発性咳嗽の不均一性が排除される可能性があります。

以前の報告では、SLCO1B1 遺伝子変異は、スタチン誘発性ミオパチー、イリノテカン誘発毒性、メトトレキサートクリアランスなど、OATP1B1 によって輸送される薬物に対する反応に関連していることが証明されています 42,43,44,45,46,47,48。 SLCO1B1 薬理遺伝学の臨床的重要性は、シンバスタチン治療に対するその影響によって最もよく例示されました。 FDA は、SLCO1B1 521T > C の C 対立遺伝子を持つ患者には、ミオパチーのリスクが増加するため、より低用量 (1 日あたり 40 mg) を推奨しています。より少ない用量で最適な効果が得られない場合は、代替薬剤を検討する必要があります。 SLCO1B1 遺伝子多型と ACE 阻害剤エナラプリル誘発性咳嗽との関連に関する我々の薬理ゲノミクス研究は、SLCO1B1 薬理遺伝学を臨床現場に導入する新たな可能性をもたらす可能性があります。

私たちの研究にはいくつかの制限があります。第一に、咳の発生率とSLCO1B1の変異頻度が民族間で異なることを考慮して、この新規発見は外部集団でも再現される必要がある。また、SLCO1B1 変異体の頻度の違いが、異なる集団における咳の蔓延の原因となっているかどうかを判断するには、さらなる研究が必要です。第二に、OATP1B1 の基質 (ACE 阻害剤) はエナラプリルとテモカプリルに限定されているため、これらの結果は他の ACE 阻害剤には当てはまらない可能性があります 27,29,31。 SLCO1B1 と他の ACE 阻害剤との関連についてはさらなる研究が必要です。第三に、追跡調査の研究期間はわずか 2 週間でした。それにもかかわらず、現在の研究では、エナラプリル誘発性咳嗽の発生(32%)は、漢民族の高血圧患者を8週間追跡した前向き研究の以前の報告(37.8%)と一致している49。最後になりましたが、エナラプリルの血漿濃度は測定されませんでした。 SLCO1B1 変異体と患者の血漿エナラプリル濃度との関係についての詳細な分析が必要です。以前の研究で OATP1B1 の機能状態がエナラプリルの薬物動態に影響を与えたとしても、エナラプリルの濃度を含めることで、現在の知見は強化されるでしょう 30。

要約すると、我々の発見は、SLCO1B1の521T>C多型がエナラプリル誘発性咳嗽のリスク増加と関連しているため、SLCO1B1の一般的な遺伝子変異が中国人の本態性高血圧症患者におけるエナラプリル誘発性咳嗽の新規薬理遺伝学的バイオマーカーとして機能する可能性を示唆している。将来的に、SLCO1B1 変異体の遺伝子型が確認されれば、エナラプリル治療の利点をより効果的かつ安全に得るために役立つ可能性があります。 SLCO1B1 遺伝子多型とエナラプリル誘発性咳嗽との関連は、最終的にエナラプリルの血漿レベルを制御する PK メカニズムに起因する可能性があります。

研究プロトコルはヘルシンキ原則宣言に従って実施されました。この研究プロトコールについては、セントラルサウス大学臨床薬理学研究所の倫理委員会から倫理承認が得られました。登録番号 (ChiCTR-OCH-12002611) と試験プロトコルは、中国臨床試験登録簿で検証されました。参加した各患者から書面によるインフォームドコンセントを得た。参加基準は以下の通りであった：漢民族起源の被験者、男性または女性、収縮期血圧（SBP）が140mmHg以上、および／または拡張期血圧（DBP）が90mmHg以上。エナラプリルを処方された適格な被験者は、2週間の定期療法後に同じ面接官によって面接されました。性別、年齢、ウエスト/ヒップ比（WHR）、体格指数（BMI）、SBP、DBP、喫煙状況、エタノール摂取量、定期的な臨床検査結果などの参加者の基本的な臨床情報。が記録されています。咳、めまい、皮膚発疹、筋肉けいれん、非特異的胃腸症状、クレアチニン上昇、血管浮腫などの副作用も収集されました。参加者と面接官はどの症状が焦点となっているかを認識していなかったので、面接は公平なままでした。エナラプリルによる咳は、原因が特定できないままエナラプリルによる2週間の治療中に被験者が咳と呼吸器症状に悩まされたときに記録されました。他の症状（急性呼吸器感染症またはその他の呼吸器疾患）またはエナラプリル以外の薬剤によって引き起こされる咳は、エナラプリル誘発性の咳とは見なされませんでした。

血液サンプルはEDTAを含む滅菌チューブに研究対象者全員から採取され、末梢血白血球からゲノムDNAが抽出されました。 DNA サンプルは、遺伝子型決定まで -80 °C で保存されました。本研究に含まれるすべての個体は、マトリックス支援レーザー脱離/イオン化飛行時間型質量分析法 (MALDI-TOF MS) を使用して、2 つの非同義変異体 SLCO1B1 c.521T > C および SLCO1B1 c.388A > G について遺伝子型特定されました。）および Sequenom MassARRAY システム（米国カリフォルニア州サンディエゴの Sequenom）。ジェノタイピングは、被験者のコントロール/咳嗽者の状態を知ることなく決定されました。 2 つの SNP ジェノタイピングデータの精度は、患者の 5% マスクされたランダムサンプルの PCR 産物指向性シーケンスによって検証されました。

咳をするグループと対照グループの間の人口統計学的および臨床的変数は、SPSS v.19.0 (SPSS Inc.、シカゴ、イリノイ州、米国) を使用して分析されました。変数が正規分布にある場合はスチューデントの t 検定、変数が正規分布から逸脱している場合はマンホイットニー U 検定を使用して数値変数を評価しましたが、2 つのグループ間のカテゴリ変数にはカイ二乗検定を使用しました。多型の遺伝子型分布は、1 自由度のカイ二乗適合度検定を使用して、ハーディ・ワインバーグ平衡からの逸脱について検定されました。ペアワイズ連鎖不均衡 (LD) 推定とハプロタイプ再構成は SHEsis (http://analysis2.bio-x.cn/myAnalysis.php) 上で実行されました 50,51。カイ二乗検定は、咳をする人と対照の間の対立遺伝子と遺伝子型頻度の不一致を比較するためにも使用されました。 SLCO1B1 多型とエナラプリル誘発性咳嗽との関連性は、無条件ロジスティック回帰モデルを使用してさらに分析されました。オッズ比 (OR) とその 95% 信頼区間 (CI) が計算されました。 0.05 未満の両側 p 値は、統計的に有意であるとみなされます。

この記事を引用する方法: Luo、J.-Q. 他。 SLCO1B1 変異体とアンジオテンシン変換酵素阻害剤 (エナラプリル) - 誘発性咳嗽: 薬理遺伝学的研究。科学。議員 5、17253; 土井: 10.1038/srep17253 (2015)。

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この研究は、中国国家ハイテク研究開発プログラム「863」プロジェクト（番号 2012AA02A517、2012AA02A518）、中国国家科学財団（番号 81522048、81573511、81273595、81302850）、湖南省イノベーションからの助成金によって支援されました。大学院財団（No. CX2014B100）。

臨床薬理学部、Xiangya Hospital、Central South University、Changsha、Changsha、410008、PR China

Jian-Quan Luo、Fa-Zhong He、Zhen-Min Wang、Mou-Ze Liu、Qing Li、Xiao-Ping Chen、Zhao-Qian Liu、Hong-Hao Zhang、Wei Zhang

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Jian-Quan Luo、Fa-Zhong He、Zhen-Min Wang、Mou-Ze Liu、Qing Li、Xiao-Ping Chen、Zhao-Qian Liu、Hong-Hao Zhang、Wei Zhang

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Jian-Quan Luo、Fa-Zhong He、Zhen-Min Wang、Mou-Ze Liu、Qing Li、Xiao-Ping Chen、Zhao-Qian Liu、Hong-Hao Zhang、Wei Zhang

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スン・ニンリン & ワン・ルーヤン

安徽医科大学衛生管理学部、合肥、230032、中国

ゲンフー・タン

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JQLとWZが原稿を書きました。 JQL と WZ が研究を考案し、設計しました。 JQL、FZH、ZMW、NLS、LYW、GFT、MZL、WZ が調査を実施しました。 JQL、FZH、ZMW、NLS、LYW、GFT、MZL、WZが結果を分析しました。 JQL、QL、XPC、ZQL、HHZ、および WZ は、新しい試薬/分析ツールに貢献しました。

著者らは、競合する経済的利害関係を宣言していません。

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転載と許可

Luo、JQ.、He、FZ.、Wang、ZM. 他。 SLCO1B1 変異体とアンジオテンシン変換酵素阻害剤 (エナラプリル) - 誘発性咳嗽: 薬理遺伝学的研究。 Sci Rep 5、17253 (2015)。 https://doi.org/10.1038/srep17253

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受信日: 2015 年 9 月 6 日

受理日: 2015 年 10 月 26 日

公開日: 2015 年 11 月 26 日

DOI: https://doi.org/10.1038/srep17253

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