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Apr 30, 2023

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Rapporti scientifici Volume 13,

Scientific Reports volume 13、記事番号: 8890 (2023) この記事を引用

161 アクセス

1 オルトメトリック

メトリクスの詳細

この論文では、水素結合 (H 結合) した医薬品有効成分であるチカグレロール (TICA) のさまざまな熱力学条件における分子動力学が研究されました。 広範な高圧 (HP) 誘電体の研究により、圧縮に対する構造 (α) 緩和の驚くべき高い感度が明らかになりました。 彼らはまた、予想外なことに、α ピークの形状は、一定の α 緩和時間ではさまざまな温度 (T) および圧力 (p) 条件で不変のままであることも示しました。 試験した化合物の通常のガラスと高密度化ガラスのさらなる赤外線測定により、TICA の水素結合パターンが適用された実験条件によって変化しないことが示されました。 このような挙動は、リトナビルで最近観察された挙動（高いpで水素結合の組織が変化する）とは対照的であり、圧縮によるα分散幅の変化がないことを説明した。 さらに、TICA のガラス状態で行われた HP 誘電率測定により、圧力に対する遅い二次 ​​(β) 緩和 (ジョハリ・ゴールドスタイン型) の高い感度と、α 緩和時間と JG-β 緩和時間の等時性の重ね合わせの実現が明らかになりました。 さらに、アイリング方程式から推定されるβプロセスの活性化エントロピー (0.1 MPa で高い正の値) は、圧縮とともにわずかに増加することがわかりました。 我々は、その理由はおそらくp値の上昇におけるTICA分子の小さな立体構造変化であると示唆した。

ガラス形成材料は、ここ数十年にわたり集中的な研究の対象となってきました1、2、3、4。 ガラス化プロセスとガラス転移付近で起こる現象の分子的理解には特別な注意が払われます。 さまざまなタイプのガラス形成剤、つまりポリマー、低分子量 (LMW) 有機および無機化合物、イオン液体などについて集中的な研究が行われたことは言及する価値があります5、6、7、8、9。らは、これらのシステムの 2 つの特徴的な特徴を明らかにしました。 1 つ目は、構造緩和時間 (τα) がピコ秒オーダー (液体の場合に典型的) の値から、ガラス転移温度 (Tg) 近くの数百秒まで連続的かつ急速に増加することです。一方、2 つ目は、構造緩和時間 (τα) が急激に増加することです。 - 緩和関数の指数関数的 (時間領域内) または非デバイ特性 (周波数領域内)。 文献データによれば、Tg に近い α 分散の幅 (コールラウシュ・ウィリアムズ・ワット (KWW) 関数の拡張指数 βKWW に反映される) は、過冷却液体または調査対象システムの不均一性の尺度4。 したがって、この請求項に関して、Tg 付近での材料の応答緩和関数は、異なる緩和率によって特徴付けられる一連のデバイ緩和から構成されます。 最近、過冷却液体における構造 (α) 過程の非対称形状を理解する上で重要な一歩が前進しました。 参考文献10では、分子の極性がαモードの幅に強い影響を与える可能性がある重要なパラメータであることが示されています。 著者らは、180 を超えるファンデルワールス材料を分析し、双極子モーメント/誘電緩和強度の増加に伴い、α 損失ピークの狭小化が認められると結論付けました。 さらに、観察された現象は、調べた系における分子間相互作用を記述するポテンシャル井戸の不調和性と相関していた。 それを念頭に置くと、サンプルの強力な高密度化を引き起こし、その結果としてポテンシャル井戸の形状や深さを変化させる高圧調査でこの仮定に対峙することは価値があるでしょう。 興味深いことに、純粋なファンデルワールス系について収集されたデータの大部分は、α分散の幅が緩和時間によってのみ支配され、異なる熱力学的条件に関係なく変化しないことを示しました4、11、12、13、14、15、 16. これは、温度と圧力の重ね合わせ (TPS)11 と呼ばれる非常に重要なルールが満たされていることを意味します。 ただし、化学構造中にシリル・アセチル単位を有する物質の中には、上記の規則を満たさないものもあります。 ここでは、トリス（ジメチルシロキシ）フェニルシラン（TDMSPS）17、オクタ（トリメチル）シリルおよびオクタアセチルトレハロース（silTREおよびacTRE）18などのLMW非会合化合物について簡単に挙げることができます。圧力が観察されます。 TPS 則が遵守されない別の化合物群は、広範な水素結合ネットワークを形成する強会合液体、すなわち m-フルオロアニリン 19、ポリアルコール (グリセロール、キシリトール、トレイトール) 20、ジ、トリプロピレングリコール 21 です。 重要なのは、これらの材料では、圧縮に伴うα分散の広がりが注目されることです。 このような発見は、極端な熱力学的条件下での水素結合 (H-bond) の強度と数の変化、および密度の変動に起因し、それによって物理構造の変化を引き起こすものであると研究者らは説明しました 11。 しかし、構造緩和ピークの幅に対する T と p の影響が観察されないいくつかの H 結合化合物が存在することが判明しました 22、23、24、25。 したがって、水素結合を形成する一部の化合物ではα分散の形状に熱力学的条件の顕著な影響があるのに、他の化合物では影響がないのはなぜなのかという疑問が生じます。 この問題について洞察を得るために、私たちは 2 つの医薬品有効成分 (API)、チカグレロルとリトナビル (比較用) で作られた高圧高密度ガラスの挙動を研究することにしました。 この論文で示されているように、実際、水素結合の数の変化は、さまざまな T および p 条件での構造プロセスの形状の変化に影響を与えます。

まず、TICA の熱特性を完全に特徴付けるために熱量測定を実行しました。 図 1 のパネル (a) には、結晶質およびガラス質の TICA を加熱 (10 K/分) して記録した DSC 曲線が示されています。 見てわかるように、Tm = 413 K での結晶サンプルのサーモグラムには、融解プロセスに対応する 1 つの吸熱事象が存在します。 さらに冷却し、続いてガラス化した TICA を加熱すると、Tg = 325 K \((\Delta \mathrm{C_p}\) = 0.464 Jg−1 K−1) で目に見える熱容量のジャンプが存在することが明らかになります。ガラス転移現象で。 \(\Delta\) Cp パラメーター (つまり、Tg での熱容量の変化) の同様の値が、ビソプロロールなどの他の水素結合 API でも報告されていることに注意してください (\(\Delta \mathrm{C_p}\) ) = 0.510 Jg−1 K−1)26、ポサコナゾール (\(\Delta \mathrm{C_p}\) = 0.480 Jg－1 K－1)27、エゼチミベ (\(\Delta \mathrm{C_p}\) = 0.470 Jg−1 K−1)28、インダパミド (\(\Delta \mathrm{C_p}\) = 0.490 Jg－1 K－1)28、インドメタシン (\(\Delta \mathrm{C_{p}}\) = 0.466 Jg−1 K−1)29 またはバルサルタン (\(\Delta \mathrm{C_p}\) = 0.420 Jg−1 K−1)30。 これらは、例えばテルコナゾール、ケトコナゾール、イトラコナゾール (\(\Delta \mathrm{C_p}\) = 0.391、0.366、0.260 Jg−1 K−1)27、およびグリセオフルビンで決定された値を超えていることに注意してください。 (\(\Delta \mathrm{C_p}\) = 0.272 Jg−1 K−1)31、これは典型的なファンデルワールス系です。

結晶質およびガラス化したTICAを10 K/分の速度で加熱中に得られたDSCサーモグラム(a)。 挿入図には、調査した API の化学構造が示されています。 パネル (b) は、示された温度 (T) 範囲の周囲圧力で TICA について測定された誘電損失スペクトルを示しています。

次のステップでは、TICA の過冷却/ガラス化 (通常のガラス、OG) について、大気圧、ガラス転移温度 (Tg) の上下両方の広範囲の T で分子動力学 BDS 研究を実行しました。 これらの研究から得られた誘電損失スペクトルを図 1 のパネル (b) に示します。調べた化合物の過冷却液相 (T > Tg) では、スペクトル内の 2 つの特徴的なプロセスを区別できます。 1 つ目は DC 導電性で、イオン性不純物の電荷輸送に関係しており、また TICA 構造に多くのヒドロキシル基が存在するため、プロトンホッピングにも関係しています。 したがって、測定された導電率は両方のタイプの効果の結果です。 次に、より高い周波数 (f) に位置する 2 番目の緩和は、すべての分子の協調運動に関連し、ガラス転移の原因となる構造 (α) 緩和です。 図示されているように、両方のプロセスは T の減少とともに低い f 方向にシフトします。次に、ガラス状態 (T < Tg) では、小さな振幅の 2 つの二次緩和 (β および \(\ガンマ\) としてラベル付け) が誘電損失スペクトルで観察されます。 。

TICA の周囲圧力誘電スペクトルを定性的に説明したので、さまざまな熱力学的条件におけるこの API の挙動に注目します。 示された熱力学条件で実行された等圧および等温実験の結果を図 2 に示します。この図のパネル (a) および (c) は、一定の p およびさまざまな T > Tg で測定された代表的な誘電損失スペクトルを示しています。一方、パネル (b) (d) 一定の T および異なる p < pg (pg はガラス転移圧力を意味します) で得られた類似データを示します。 周囲圧力データの場合と同様に、DC 導電率に加えて、圧縮を高めた場合の調査対象の API の損失スペクトルでは、単一の構造 (α) 緩和ピークが明らかです。 その最大値は、T を減少させるか p を増加させると、より低い f に向かってシフトします。 私たちの調査の次の段階では、Tg 付近のさまざまな熱力学的条件で TICA について収集された正規化された誘電スペクトルを比較することでした。図 3 のパネル (a) を参照してください。DC 導電率部分が図 3 から差し引かれていることに注意してください。 α-緩和ピークの形状をより良く視覚化するためにスペクトルを使用します。

等圧条件（パネル (a) および (c)) および等温条件 (パネル (b) および (d)) で TICA について測定された代表的な誘電損失スペクトル。

Tg に近い、またははるかに高い 3 つの異なる熱力学的条件で収集された TICA (a) および RTV32 (b) スペクトルの重ね合わせ。 スペクトルは誘電損失の最大値 (ε"max) に関して正規化されました。破線は KWW の当てはめを表します。パネル (c) および (d) は、TICA および PDG の OG および PDG について 298 K で測定された FTIR スペクトルを示しています。それぞれRTV32。

図示されているように、α 分散の幅は T と p の組み合わせに関係なく変化せず、これは TPS ルール 11 が満たされていることを示しています。 これは、正規化されたスペクトルを KWW 関数の片側フーリエ変換に当てはめた結果 (破線) によって確認されます。

得られた拡張指数 (\({\beta }_{KWW})\) の値は同じで、0.51 でした。 TICA 分子内に 3 つの O-H 基と 1 つの NH-H 基が存在すること (したがって、強力な水素結合/広範な水素結合ネットワークが形成される可能性) を考慮すると、この結果は非常に驚くべきものです。 このような状況では、高い T と p の適用がこれらの特定の相互作用の数と強度に影響を与えることが強く予想され、これは、多くの H について以前に報告されているように、誘電応答関数の変動にさらに反映されるはずです。 -結合システム19、20、21、35。 したがって、水素結合パターンと構造プロセスの形状の間に直接的な関係があるのか​​、それとも圧力と温度の効果が相殺するのかという疑問が生じます (したがって、実験で適用された熱力学的条件の影響はわずかです)。水素結合の強さ)? これらの仮説のどれが真実であるかを検証するには、高い p での相補型フーリエ変換赤外分光法 (FTIR) の調査を行う必要があります。 残念ながら、現時点ではそのような機器にアクセスできません。 これらの制限を克服するために、私たちは TICA の圧力高密度ガラス (PDG) について FTIR 研究を実行することにしました。 ここで、上記のアプローチにより、圧縮されたサンプルのより高い密度と構造を凍結することができ、高圧での特定の相互作用についての貴重な洞察が得られる可能性があることに言及できます36。 PDG を製造するために、まず TICA のサンプルを T = 385 K で p = 400 MPa まで圧縮しました。次に、T = 283 K (Tg よりもはるかに低い) まで冷却し、その後圧力を下げました。解放された。 減圧直後、平衡化/物理的老化の重大な影響を避けるために、API の PDG を FTIR 分光法によって測定しました。

図 3 のパネル (c) には、PDG および TICA の OG について室温で測定された赤外スペクトルが示されています。 図示されているように、高密度ガラス (PDG) の O-H 基および N-H 基の伸縮振動に対応するスペクトル プロファイルは、OG に対して変化しません。 これは、両方のサンプルにおける水素結合の安定した分布を示しており、したがって、高い p でのこの種の相互作用の強さに対する高密度化とより高い熱エネルギーの補償効果がある可能性が高いことを裏付けています。 結果として、等時性条件 (τα = 一定) では、構造プロセスの形状は変化しません。 ここでは、高圧縮時のリトナビル (RTV) の構造プロセスの幅の特異な狭小化を理解するために同様の方法論が適用された、我々の最近の論文を参照することができます 32。 図 3 のパネル (d) に、この活性物質の OG および PDG の赤外スペクトルを示します。 見てわかるように、O-H および N-H 伸縮振動バンドのスペクトル プロファイルは、圧縮により大幅に変化します。 観察された変化は、PDG 内の弱い水素結合の数が増加していることを示しています。 この現象は、一定の構造緩和時間における構造プロセスの形状の変化（その狭まり）に反映されました（図3bを参照）。 言及された両方の例 (TICA と RTV) は、実際、構造プロセスの形状と高圧での水素結合パターンの間に関係があることを示唆しています。

続いて、等圧測定から等温測定まで、TICA 用に決定された誘電スペクトルの包括的な分析を実行しました。 まず、液体/過冷却液体状態のさまざまな熱力学条件で収集された損失スペクトルを、伝導率項 (式 2) を使用して Havriliak-Negami (HN) 関数に当てはめました。

ここで、 \({\sigma }_{dc}\) は直流導電率、ε0 は真空の誘電率、 \(\overline{\omega }\) は角周波数 (\(\overline{\omega }\) = 2πf)、\({\varepsilon }_{\infty }\) は高周波限界誘電率、Δε は誘電緩和強度、\({\tau }_{HN}\) は HN 緩和時間、 α と γ は、特定の緩和ピークの幅と非対称性を表す形状パラメーターです。 次に、図 4 のパネル (a) に、得られた α 緩和時間 \(, {\tau }_{\alpha }\) (最初に \({\tau }_{HN}\ から再計算) をプロットしました)参考文献 38 に示されている式を使用して、温度と圧力に対して計算します。 次に、考慮した T および p の範囲内で 2 次元曲面を作成するこれらの \({\tau }_{\alpha }\) (T, p) 依存関係を、補足情報に記載されている修正された Avramov 式 39 を使用して分析しました。 SI (式 S1)。 アヴラモフ フィットの精度は、式 S1 を使用したフィットとともに TICA に対して決定された個別の等圧線と等温線を示す図 S1 に示されていることに注意してください。

TICA の T および p の関数としてプロットされた構造 (α) 緩和時間 (a)。 緑色の領域は、方程式 S1 に適合する表面を表します。 Tg 対 p プロット (b)、および式 (1) からのパラメーター \(s\) の依存性。 (5) T と p の関数として (c)。

その後、Avramov40 が提案した次の式から Tg の値が得られます。

同じパラメータ (\(\Pi\)、\(\beta\)、\({\alpha }_{0}\)、および \({C}_{{p}_{0}}\) を使用）式S1のものが圧力に対してプロットされたものと同じです（図4bを参照）。 この依存性から、圧縮に対する構造力学の感度を反映するパラメーターであるガラス転移温度の圧力係数 (dTg/dp) を推定しました。 周囲圧力の限界 (= 163 K/GPa) でのその値は、TICA における α 緩和に対する圧力の影響が比較的強いことを示しています。 RTV (約 200 K/GPa)32 およびドロペリドール 24、イブプロフェン 41、またはクルクミン 42 などの関連性の弱いいくつかの医薬品についても、同様ではあるがかなり高い dTg/dp 値が報告されていることに注意してください。 重要なのは、160 ～ 220 K/GPa の範囲の値は、TICA と同様に強い水素結合系である他の LMW 化合物 (dTg/dp < 70 K/GPa) で測定された値を大幅に上回っていることです 20,22。

さらに、TICA について、直流伝導率 \({\sigma }_{dc}\) (電荷輸送と陽子ホッピングに関連する) と α 緩和時間 \(デバイ・ストークス・アインシュタイン (DSE) の法則による {\tau }_{\alpha }\) (再配向力学):

上記の関係は満たされないことが非常に多いという事実により、式 (1) の別の形式が使用されます。 (4) はフラクショナル DSE 則 (FDSE) と呼ばれ、適用されています 43:

ここで、 \(s\) は依存関係 \({\sigma }_{dc}\) と \({\tau }_{\alpha }\) の傾きを表す小数指数です。 SI の図 S2a、b を参照)。 \(s\) ~1 のとき、\({\sigma }_{dc}\) と \({\tau }_{\alpha }\) の間には結合があり、その値は低下します ( 0 に近い値にすると、両方の量の間のデカップリングが増加することを示唆します。 図4のパネル(c)では、圧力と温度に対する \(s\) の値（SIの図S2に示されている等圧データと等温データの線形フィッティングから決定）をプロットしました。 見てわかるように、分数指数は p と T が増加しても実質的に変化しません。この実験的観察は、TICA の PDG に関する FTIR 調査から推定されるように、より高い圧縮で変化しない水素結合パターンに関連している可能性があります。 結果として、サンプルの全体的な直流伝導率に寄与する重要な要素であるプロトンホッピングは、実験で適用された熱力学条件の影響を受けない可能性が高くなります。 それにもかかわらず、調査された各等温線および等圧線 (\(s \estimate \mathrm{0,6 }-\mathrm{0,7}\))。 水素結合液体を扱っているため、これは予想される結果であり、そこではプロトンホッピングが測定された直流導電率に大きく寄与します。 \({\sigma }_{dc}\) と \({\tau }_{\alpha }\) の間の顕著な分離が、別の関連 API であるクルクミン (\) の場合にも報告されていることは注目に値します。 (s\) =0.87、p = 0.1 MPa)42。 ただし、この物質の分数指数 \(s,\) は、p と T の増加に伴って、それぞれ 0.87 から 0.73 まで、0.7 から 0.63 までと、わずかに広い範囲で変化しました。 同様のシナリオが、無水糖である 1,6-アンヒドロ-D-グルコースについても見られています22。 ここで、 \(s\) の値は 0.95 (p = 0.1 MPa) から p = 255 MPa での 0.68 まで変化しました。

次の段階では、ガラス状態の TICA の分子動力学に対する高圧縮の影響を特徴付けることに焦点を当てました。 等圧条件（つまり、p = 0.1、170、および340 MPa）で収集された代表的な誘電損失スペクトル、およびTg未満の示された温度、ならびに等温条件（T = 273 K）およびp > pgで収集された代表的な誘電損失スペクトルを図5に示します。ご覧のとおり、β および γ とラベル付けされた 2 つの二次モードの存在を明らかにした周囲の p 誘電データ (パネル a) とは対照的に、高い p では、提示された図では 1 つのよく分解された β 緩和ピークのみが観察されます。スペクトル。 γ過程の最大値は実験周波数窓の外にあり、これは密度変化に対するγ過程の鈍感性を示唆している。

TICA の誘電スペクトルは 0.1 MPa (a)、170 MPa (b)、および 340 MPa (c) で測定され、T < Tg を示しました。 パネル (d) は、p 範囲 60 ～ 340 MPa で収集された等温データ (T = 273 K) を表します。

さまざまな熱力学条件（および p = 0.1 MPa での τγ）での二次（β）プロセスの緩和時間を取得するために、図 5 に示した損失スペクトルを HN の式、式 5 に当てはめました。 (2) (実際には、実験データを記述するために 2 つの HN 関数の重ね合わせを適用しました)。 得られたτβとτγ（p = 0.1 MPa）は、前の分析（図4a）からのταとともにTg / Tに対してプロットされました。 図 6 を参照してください。 次に、これらの依存性 (つまり、τβ および τγ 対 Tg/T) をアレニウス方程式を使用して分析し、β モードと γ モードの活性化障壁 (Ex) を決定しました。

ここで \({\tau }_{\infty }\) は前指数係数、R は気体定数です。 図6には、±5%の不確実性で推定されたEβとEγの値が示されています。 観察できるように、Eβ は圧縮の増加とともに増加します (0.1 MPa、170 MPa、および 340 MPa でそれぞれ Eβ = 66、73、および 81 kJ/mol)。 さらに、周囲温度 p (= 38 kJ/mol) で得られた Eγ は、同じ条件下で測定された Eβ と比較して明らかに低くなります。

TICAの緩和時間τα、τβ、τγ対Tg/Tの依存性。 実線はアレニウス フィット (式 6) です。 挿入図では、p に対してプロットされた log10τβ と、周囲圧力条件および高圧条件で計算された \(\Delta {S}_{\beta }\) および \(\Delta {H}_{\beta }\) が示されています。アイリング方程式 (式 8) が示されています。

図 6 から、p = 0.1、170、340 MPa で得られ、Tg に関して再スケールされた τβ がほぼ完全に互いに折り合い、1 つの曲線を形成していることもよくわかります。 このような動作は、β プロセスが圧縮に対して非常に敏感であることを示しています。 この緩和の活性化体積が非常に高い値 (\(\Delta {V}_{\beta }\)= 43 cm3/mol) であることがさらに確認され、等温データ (得られた τβ の依存性) の分析から推定されます。 273 K 対 p;次の式を使用した図 6 の上の挿入図を参照)。

この種の二次プロセスの \(\Delta V\) は、他のいくつかの LMW 化合物 (例: ポサコナゾールおよびイトラコナゾール (23 および 35 cm3/mol)44、またはフェノールフタレイン ジメチル エーテル (20-24 cm3/mol) など) ではわずかに低いことが報告されていることに注意してください。 cm3/mol)45)、ならびにポリマー (例: ポリエチレンテレフタレート (28 ～ 32 cm3/mol)45、ポリ-[(フェニルグリシジルエーテル)-co-ホルムアルデヒド、PPGE (15 ～ 19 cm3/mol)45) ）。

Eβ の高い値を含む上記の事実に基づいて、調べた API の β プロセスは真の Johari-Goldstein (JG) 緩和 (API 分子全体の局所的な動きに由来する) であると言えます 46。 次に、明らかに低い Eγ を伴うより速い γ プロセスはむしろ分子内特性を持っており、その原因は分子のごく一部の再配向です。

TICA の場合、同じ τα に対する一定の比 τα /τJG−β (0.1 MPa と 170 MPa でのデータ) は、構造 (α)- と二次 (JG-) の等時的重ね合わせの実現を示していることも付け加えておく価値があります。 β)-緩和時間—その有効性は、さまざまな種類の相互作用を伴う多くのガラス形成システム (API を含む) に関する文献で示されている規則です 40、46、47、48。

最後に、アイリングの公式49を使用しました。

ここで、kB と h は、それぞれ、TICA の β 緩和プロセスのエントロピーと活性化エンタルピーを計算するためのボルツマン定数とプランク定数です (\(\Delta {S}_{\beta }\) と \(\Delta {H}_{\beta }\)、それぞれ)、周囲温度および高い温度で。 この目的のために、依存性 \(\mathrm{ln}\left({\tau }_{\beta }T\right)\) 対 1/T (SI の図 S3 を参照) が線形関数に適合されました。 さらに、y 軸との切片 \(\left[\mathrm{ln} \left(\frac{h}{{k}_{B}}\right)-\left(\frac{\Delta {S}_{\beta }}{R}\right)\right]\),一方、 \(\Delta {H}_{\beta }\) は、アレニウス方程式 (式 6) の \({E}_{\beta }\) と同定され、直線 \( \left[\frac{\Delta {H}_{\beta }}{R}\right]\)。 得られた両方のパラメータの値は、図 6 の右側の挿入図に圧力と対比して示されています。図示されているように、\(\Delta {S}_{\beta }\) と \(\Delta {H}_{\beta } \) (同じ熱力学的条件で決定された \({E}_{\beta }\) に相当する値) は、圧縮が増加すると増加します。 \(\Delta {S}_{\beta }\) のコンテキストでは、このパラメーターの正の値は、TICA における二次 (β) 緩和の分子間協調性、つまり、これに関与する分子運動の相関関係を意味します。プロセス。 重要なのは、検査した医薬品の場合の p による \(\Delta {S}_{\beta }\) の増加は有意ではないことです (0.1 MPa での 105 J/mol・K から 0.1 MPa での 108 J/mol・K へ) 340MPa）。 PPGE やポリ酢酸ビニル (PVAc) などの一部のポリマーでも同様の挙動が観察されていますが、得られた活性化エントロピーの値は明らかに低かった (21.3 ～ 21.6 J/mol・K および 6.2 ～ 14.6 J/mol)。・前者と後者はそれぞれK）50． 次に、 \(\Delta {S}_{\beta }\) のわずかに大きな変化 (0.1 MPa での 94 J/mol・K から 230 MPa での 120 J/mol・K まで)44 が一部の研究者によって報告されています。イトラコナゾールのβモードについては、圧縮されたサンプル内の分子の特殊な配置におけるいくつかの変化の結果であると説明されました。 さらに、 \(\Delta {S}_{\beta }\) の明らかな変化 (0.1 MPa での 0.6 J/mol・K から 115 MPa および 27.8 J/mol での 78.1 J/mol・K まで) も実証しました。プロブコールの場合、API は高い p で弱い O-H⋯S 結合を形成します（周囲 p では存在しません）51。 TICA の場合、相補的な FTIR から推測できるように、p による \(\Delta {S}_{\beta }\) のわずかな増加は、圧縮による水素結合パターンの変化とは関連していません。圧力高密度化ガラスに関する研究。 これは、TICA 分子周囲のイオン (サンプル中のイオン性不純物) の溶媒和に関連しているのではないかと考えるべきです。 ここで、この問題が水の場合でよく研究されていることを付け加えておく価値があります。水では、再配向のダイナミクスは、強く希釈された溶液中でもイオンによって強く影響されます52。 さらに、相互作用の強さに応じて、イオンは水の動態を変化させたり、減速させたりします。 ただし、我々のシステムでは、測定された導電率（\({\sigma }_{dc}\)）が10−10〜10−13 Sの範囲で検査されたTとpに応じて変化したため、イオン濃度は限界であったことに注意する必要があります/cm、Tg 付近では 10-15 S/cm 程度でした。 SI の図 S2 を参照してください。 さらに、重要なことに、誘電率測定全体を通じて、サンプルは不活性媒体 (オイル) に囲まれたコンデンサー内に封入されているため、不純物の濃度は一定のままでした。 私たちの実験では、直流導電率の変化は、粘度の変化によって引き起こされる移動度の変化にのみ関係していました。 上記の情報に基づいて、イオン性不純物の溶媒和は、TICA の β プロセスの活性化エントロピーの値に影響を与えないと思われます。 したがって、観察されたこのパラメーターの変動は、高い p での API 分子のいくつかの小さな構造的/分子的変動に起因する可能性があると提案できます。

この論文では、DSC、FTIR、および BDS 技術を適用して、周囲圧力および高圧での熱特性、水素結合数の変化、分子動力学 (液体、過冷却液体、およびガラス状態) を調査しました。チカグレロルで。 興味深いことに、当社の包括的な HP 誘電体の調査では、圧縮に対する構造 (α) 緩和の強い感度 (dTg/dp = 163 K/GPa パラメータの高い値に反映) および TPS 則 (定数) の充足が実証されました。同じταに対する、T と p のさまざまな組み合わせでの α ピークの形状)。 TICA の通常のガラスと圧力高密度化ガラスのさらなる FTIR 測定、および得られたデータと別の水素結合 API で決定されたデータとの比較 - RTV は、圧縮による水素結合パターンの変化の欠如が原因であることを示しました。それ。 さらに、試験した物質に対して T < Tg/p > pg で実行された追加の BDS 測定により、(1) 等時性条件では、構造緩和時間と二次 (β-JG タイプ) 緩和時間の比率が一定であることが明らかになりました。 (2) β モードの活性化エントロピー ΔSβ は正の値を持ち (このプロセスの分子間協力性を示唆しています)、おそらく高い p での API 分子の構造/分子の小さな変化が原因で、圧縮とともにわずかに増加します。 私たちの研究は、さまざまな熱力学的条件における水素結合パターンの変化と構造緩和プロセスの形状との間の関係に関する問題に関する興味深い議論の幕開けとなりました。これは、圧力高密度化ガラスの特性を研究することによって間接的に調べることができます。

チカグレロール (TICA) [IUPAC 名: (1S,2S,3R,5S)-3-[7-[[(1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ]-5-プロピルスルファニルトリアゾロ[分子量 Mw = 522.57 g・mol−1、純度 98% 以上の 4,5-d]ピリミジン-3-イル]-5-(2-ヒドロキシエトキシ)シクロペンタン-1,2-ジオール]は、Sigma Aldrich によって供給され、さらに精製せずに使用します。

TICA の普通ガラス (OG) は、結晶質サンプルを T = 413 K で溶解し、得られた液体を急冷することによって得られました (ガラス化法)。 TICA の圧力高密度ガラス (PDG) の調製には、それぞれ (1) T = 385 K で p = 400 MPa までサンプルを圧縮することが含まれます。 (2) T = 283 K まで冷却し、(3) 圧力を解放します。 OG および PDG の赤外線測定 (および OG の誘電研究) は、準備直後に実行されました。

TICA の熱特性は、120 個の熱電対を備えた HSS8 セラミック センサーと液体窒素冷却アクセサリを備えたメトラー・トレド DSC 装置を使用して検査されました。 この機器は、温度とエンタルピーについてはインジウムと亜鉛の標準を使用して校正され、熱容量 (Cp) についてはサファイア ディスクを使用して校正されました。 TICA の結晶サンプルをアルミニウムるつぼ (40 μL) に入れ、密封しました。 次に、溶融温度以上に加熱し、急冷（速度 20 K/min）し、170 ～ 430 K の T 範囲でスキャンしました。加熱速度は 10 K/min でした。 融点はピークの最大値として決定され、一方、ガラス転移温度は熱容量増加の中点として決定されました。

TICA の誘電測定は、誘電分光計 (Novo-Control Alpha、ドイツ、フンサンゲン) を使用して、大気圧で 10-1 ～ 106 Hz の周波数範囲で実行されました。 サンプルを、テフロンスペーサーを備えた０．１ｍｍのギャップを有するコンデンサーの２つのステンレス鋼平坦電極（直径：２０ｍｍ）の間に配置し、クライオスタット上に取り付けた。 温度は、0.1 K より優れた安定性を備えた乾燥窒素ガスクライオスタットを使用するクアトロ システムによって制御されました。

高い p での BDS 実験では、特別な自家製フラット並列コンデンサー (直径: 20 mm、ギャップ: 0.081 mm) を備えた高圧 Unipress セットアップ (ポーランド、ワルシャワ) をさらに使用しました。 プレート間の距離を一定に保つために、薄いテフロンスペーサーを適用しました。 測定中、サンプルコンデンサは密閉され、テフロンテープで注意深く覆われ、シリコンオイルから分離されました。 圧力は、分解能 1 MPa の Nova Swiss 張力計を使用して測定し、温度は冷蔵および加熱循環装置 (HUBER GmbH、ドイツ) によって 0.1 K の精度で調整しました。

調査した API の包括的な等温および等圧測定は、次の熱力学的条件で実行されました: 過冷却液体状態: 等温測定: T = 347 K (p = 0.1 ～ 120 MPa)、T = 381 K (p = 120 ～ 300 MPa) ）、等圧測定：p = 0.1 MPa（T = 333〜363 K）、p = 120 MPa（T = 350〜383 K）、p = 170 MPa（T = 357〜381 K）。 ガラス状態: 等温測定: T = 273 K (p = 60–340 MPa)、等圧測定: p = 0.1 MPa (T = 173–298 K)、p = 170 MPa (T = 273–333 K)、 p = 340 MPa (T = 273–353 K)。

現在の研究中に使用および/または分析されたデータセットは、合理的な要求に応じて責任著者から入手できます。

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この研究は、国立科学センター (ポーランド)、助成金番号: Opus 21 No. 2021/41/B/NZ7/01654 によって全額資金提供されました。 オープン アクセスの目的で、著者は、この投稿から生じた著者受理原稿 (AAM) バージョンに CC-BY の公共著作権ライセンスを適用しています。

カトヴィツェのシレジア大学科学技術学部化学研究所、Szkolna 9、40-007、カトヴィツェ、ポーランド

パウリナ・イェシオネク & バルバラ・ハチュワ

ソスノヴィエツ薬学部薬理学および植物化学部門、カトヴィツェのシレジア医科大学、Jagiellonska 4, 41-200, Sosnowiec, Poland

パウリナ・イェショネク & エワ・カミンスカ

ソスノヴィエツ薬学部統計学部、機器分析学部、カトヴィツェのシレジア医科大学、Ostrogorska 30, 41-200, Sosnowiec, Poland

デビッド・ヘツコ

カトヴィツェのシレジア大学科学技術学部物理学研究所、75 Pulku Piechoty 1、41-500、ホジュフ、ポーランド

カミル・カミンスキー

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PJ は誘電測定、その分析、視覚化を実施しました。 DH は BDS の測定とデータ分析に部分的に参加しました。 BH は FTIR 実験を実施しました。 KK と EK は測定、データ分析、結果の議論を監督しました。 PJ と EK が記事を執筆し、改訂しました。

Paulina Jesionek または Ewa Kamińska への通信。

著者らは競合する利害関係を宣言していません。

シュプリンガー ネイチャーは、発行された地図および所属機関における管轄権の主張に関して中立を保ちます。

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転載と許可

Jesionek、P.、Heczko、D.、Hachuła、B. 他。 強く結合した医薬品有効成分であるチカグレロールの過冷却およびガラス状態での高圧研究。 Sci Rep 13、8890 (2023)。 https://doi.org/10.1038/s41598-023-35772-7

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受信日: 2022 年 10 月 6 日

受理日: 2023 年 5 月 23 日

公開日: 2023 年 6 月 1 日

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-35772-7

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